शरीर के अंदर निर्मित CAR-T और इसके व्यापार पर प्रभाव

शरीर के अंदर निर्मित CAR-T और इसके व्यापार पर प्रभाव

दशकों से, रक्त कैंसर का उपचार करने के लिए CAR-T चिकित्सा की कीमत 400,000 से 500,000 डॉलर प्रति उपचार के बीच रही है। यह इसलिए नहीं है क्योंकि जैविक संघटक अंतर्निहित रूप से इतने महंगे हैं, बल्कि इसलिए क्योंकि उत्पादन प्रक्रिया में रोगी से कोशिकाओं को निकालना, उन्हें एक विशेष प्रयोगशाला में भेजना, genetic संपादन करना और उन्हें पुनः संक्रमित करना शामिल है। उस श्रृंखला के प्रत्येक चरण का एक मालिक, एक लाभमान और एक विफलता का बिंदु है। कैलिफ़ोर्निया विश्वविद्यालय, बर्कले के स्पिन-आउट, Azalea Therapeutics ने हाल ही में Nature में परिणाम प्रकाशित किए हैं जो सुझाव देते हैं कि यह सारी श्रृंखला अप्रयुक्त हो सकती है। कंपनी ने, पहले मानव तैयार माउस में और फिर गैर-मानवीय प्राइमेट में, दिखाया कि उनकी जीन संपादन प्लेटफॉर्म की एक केवल अंतःशिरा मात्रा सीधे शरीर के अंदर कार्यात्मक CAR-T कोशिकाओं को उत्पन्न करती है। बिना कोशिका निकासी, बिना एक्स वाइवो निर्माण, बिना पूर्व-लिंफोडीप्लीशन के। तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के मॉडलों में, उपचारित जानवर 60 दिनों से अधिक समय तक बीमारी के पूर्ण नियंत्रण के साथ जीवित रहे। प्राइमेट्स में, एक एकल खुराक ने 10 दिनों में रक्त में CD20+ B कोशिकाओं को समाप्त कर दिया और 13 दिनों में लिम्फ नोड्स और हड्डी के मज्जा में। लगभग 35% परिसंचारी T-लिम्फोसाइट्स TRAC स्थान पर संपादित CAR-T कोशिकाओं के रूप में बढ़ गए, जो टी कोशिका रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। यह वैज्ञानिक तथ्य मजबूत है। जो मुझे मूल्यांकन करना है वह इस तथ्य की आर्थिक संरचना है जिसे यह नष्ट करता है और जो संभवतः इसका निर्माण करता है।

निर्माण व्यवसाय था, चिकित्सा नहीं

पारंपरिक CAR-T चिकित्सा, मूल्य श्रृंखला के संदर्भ में, एक कस्टम निर्माण प्रक्रिया है जिसमें लाभमंडल दो नोड में केंद्रित हैं: GMP प्रमाणित उत्पादन सुविधाएँ और जीन संपादन प्लेटफॉर्म पर लाइसेंस के अनुबंध। रोगी अंतिम मूल्य का भुगतान करता है, लेकिन मूल्य अधिकांशत: उस व्यक्ति के बीच बंटा होता है जो फैक्ट्री का मालिक है और जो संपादन प्रक्रिया का पेटेंट रखता है। कैंसर अस्पताल, जो प्रणाली के सबसे स्पष्ट सहयोगी होते हैं, वे तंग तंगी में चलते हैं और ठंडे श्रृंखला, प्रत्यारोपण समन्वयन और निर्माण विफलताओं के चिकित्सीय जोखिमों को उठाते हैं, जो ऐतिहासिक रूप से 5% से 15% तक के बैचों को प्रभावित करता है। यह मॉडल एक ऐसी विशिष्टता रखता है जो शायद ही कभी निवेशकों के रोडशोज में उल्लेख की जाती है: निर्माण की लागत रोगियों की संख्या के साथ समानुपातिक रूप से नहीं बढ़ती। प्रत्येक उपचार वास्तव में एक व्यक्तिगत उत्पादन बैच है। Gilead Sciences और Bristol-Myers Squibb, जो सबसे अधिक प्रयुक्त चार CAR-T उत्पादों में से दो को बेचते हैं, ने इन उत्पादों में उच्च लाभांश की रिपोर्ट की है, लेकिन उनकी बिक्री लागत में एक रोगी द्वारा निर्मित लागत का हिस्सा शामिल है जो अधिक यूनिट को बेचने पर गायब नहीं होता। यह एक ऐसा मॉडल है जो संचालन के लिए एक स्वाभाविक छत है। Azalea इस छत को हटाने का प्रस्ताव रखता है उत्पाद की संरचना बदलकर: कोशिकाओं को शरीर के बाहर बनाने और परिणाम बेचने के बजाय, कंपनी ऐसे घटक बेचती है ताकि शरीर अपनी कोशिकाएं बनाए। तकनीकी रूप से, यह कैप्सुलेटेड डिलीवरी वाहनों (EDV) को मिलाकर किया जाता है जो Cas9 जटिलों को सीधे T-लिम्फोसाइट्स में ले जाते हैं, एक एडेनो-संबंधित वायरल वेक्टर के साथ जो CAR रिसेप्टर का टेम्पलेट ले जाता है। समावेश TRAC स्थान पर होता है, जो CAR की अभिव्यक्ति को टी-लिम्फोसाइट रिसेप्टर के मूल प्रमोटर के नियंत्रण में रखता है, जो निरंतर संकेतकरण को रोकेगा जो बाहरी प्रमोटरों के डिजाइनों की विशेषता है और ऐतिहासिक रूप से विषाक्तता का एक स्रोत रहा है। परिणाम, अगर यह मनुष्यों में पुष्टि किया जाता है, तो एक ऐसा उत्पाद है जो पारंपरिक दवा उद्योग द्वारा अच्छी तरह से जाना जाता है: एक मानक खुराक, बैच में निर्मित, स्टोर करने योग्य और किसी भी कैंसर इन्फ्यूजन केंद्र में प्रबंधित किया जा सकता है। यह लॉजिस्टिक जटिलता कई मात्रा के आदेशों में गिरावट करता है।

82 मिलियन और वह प्रश्न जो कोई निवेश प्रस्ताव नहीं पूछता

Azalea ने अपने CD19 आधारित चिकित्सा को IND के योग्यता अध्ययनों के लिए आगे बढ़ाने के लिए 82 मिलियन डॉलर की एक फंडिंग राउंड बंद किया। यह संख्या उस स्तर के लिए उचित है जिस पर वे हैं, और प्राइमेट्स के डेटा के साथ Nature में प्रकट होने से यह बुनियादीทุน में विश्वास दिलाने के लिए पर्याप्त है। लेकिन इस चरण में बनाई जाने वाली प्रोत्साहनों की संरचना इस बात का निर्धारण करती है कि यह वैज्ञानिक प्रगति विस्तारित पहुंच में बदलती है या नई पीढ़ी के एकाधिकार में। यहाँ वह यांत्रिकी है जिसे प्रस्ताव स्पष्ट रूप से नहीं करती: अगर उत्पाद एक ऑफ-द-शेल्फ स्टैंडर्ड खुराक बन जाता है, तो बातचीत की शक्ति पूरी तरह से उनकी ओर स्थानांतरित हो जाती है जो वितरण प्लेटफॉर्म और जीन शामिल प्रक्रिया की बौद्धिक संपत्ति पर नियंत्रण रखते हैं। अस्पताल, जो आज एक्स वाइवो प्रक्रिया की कठिनाइयों और परिचालन लागतों को उठाते हैं, अधिक प्रशासनिक दक्षता को पकड़ सकते हैं, लेकिन निर्माण लागत में कमी स्वचालित रूप से स्वास्थ्य प्रणाली या रोगी द्वारा चुकाई गई कीमत की ओर प्रवाहित नहीं होगी। यह पेटेंट धारक के मार्जिन की ओर प्रवाहित होगी, जब तक कि नियामक दबाव या प्रतिस्पर्धा रोकने में विफल नहीं होती। Azalea की CEO, जेनी हैमिल्टन, ने तकनीकी रूप से लक्ष्य को स्पष्ट रूप से बताया: एक ऐसा ऑफ-द-शेल्फ खुराक जो शक्तिशाली और स्थायी CAR-T कोशिकाओं का उत्पादन कर सके बिना एक्स वाइवो निर्माण की आवश्यकता के। उसने जो नहीं कहा, क्योंकि यह एक प्रैस विज्ञप्ति में कहने की उसकी जिम्मेदारी नहीं है, वह यह है कि जब एक अतिरिक्त खुराक का उत्पादन करने की सीमांत लागत वर्तमान लागत के एक अंश हो जाती है, तो मूल्य निर्धारण का तंत्र क्या होगा। लागत और सूची की कीमत के बीच यह अंतर इस प्रौद्योगिकी की वास्तविक वितरण बहस का केंद्र है। फार्मास्यूटिकल उद्योग के पास निर्माण की लागतों को कम करने का पालन करने का दस्तावेज़ित अनुभव है बिना उस कमी को भुगतान करने वाले को स्थानांतरित किए बिना। हेपेटाइटिस C के लिए दवाएं सबसे अधिक उल्लेखित मामला हैं: एक उपचार का उत्पादन लागत 100 डॉलर प्रति चक्र से भी कम हो गया, लेकिन सूची की कीमत सालों तक 80,000 से 90,000 डॉलर के दायरे में बनी रही, जब तक कि सामान्य प्रतिस्पर्धा और औपचारिक दबावों ने समायोजन को मजबूर नहीं किया। तंत्र कॉर्पोरेट उदारता नहीं थी; यह बाजार की प्रतिस्पर्धात्मक संरचना थी।

जब रोगी का शरीर फैक्ट्री बन जाता है

इस प्रगति में एक रणनीतिक आयाम है जो कीमत से परे जाता है। यदि रोगी का शरीर उत्पादन का रिएक्टर बन जाता है, तो Azalea को उस रिएक्टर को ठीक से काम करने की आवश्यकता है। रोगी के T-लिम्फोसाइट्स को संपादित, विस्तारित और कार्यात्मक होना चाहिए। कैंसर रोगियों में जिनके इम्यून सिस्टम की संधारणाएं या बीमारी की वजह से संक्रमित हैं, वह एक महत्वपूर्ण धारण नहीं है। मानव तैयार माउस और स्वस्थ प्राइमेट्स में डेटा आशाजनक हैं, लेकिन वास्तविक नैदानिक जनसंख्या में ऐसे मरीज शामिल होते हैं जिनमें लिम्फोपेनिया, इम्यून थकावट, और सह-रुग्नता है जो T-लिम्फोसाइट की जीवविज्ञान को प्रभावित करती है। यह तकनीक के खिलाफ एक तर्क नहीं है; यह एक तर्क है कि बचे हुए तकनीकी जोखिम कहां हैं और जब इसे मुद्रीकृत किया जाता है, तो कौन उसे सहन करता है। यदि प्लेटफॉर्म स्वास्थ्य वाले T-लिम्फोसाइट्स वाले रोगियों में ठीक से कार्य करता है लेकिन अधिक प्रभावित रोगियों में उप-इष्टतम प्रतिक्रियाएं उत्पन्न करता है, तो मानक ऑफ-द-शेल्फ खुराक की मॉडल अपनी उपयुक्तता के अपने सीमाएं पाएगी। उद्योग को तय करना होगा कि क्या ये सीमाएं नैदानिक परीक्षण की डिज़ाइन से पारदर्शी रूप से संवाद की जाएँ या अनुमोदन के बाद खोजी जाएँ, जो पहली पीढ़ी की जीन चिकित्सा में सबसे सामान्य ऐतिहासिक पैटर्न है। Azalea ने अब तक जो निर्माण किया है वह एक ऐसा प्लेटफॉर्म है जिसमें मजबूत प्रीक्लिनिकल प्रमाण, उच्च स्तर की शैक्षिक समर्थन, अगले चरण के लिए पर्याप्त फंडिंग और एक प्रस्ताव है जो सेल थेरेपी निर्माण श्रृंखला में शक्ति का पुनर्वितरण करता है। यदि मानव परीक्षणों ने प्राइमेट्स में देखी गई प्रभावशीलता और सहिष्णुता की पुष्टि की, तो यह व्यवसाय जो नष्ट करेगा वह विशेष एक्स वाइवो निर्माण का है। जो व्यवसाय बनाता है वह पूरी तरह से उन मूल्य निर्धारण, लाइसेंसिंग और पहुँच के निर्णयों पर निर्भर है जो आने वाले तीन से पांच वर्षों में लिया जाएगा, इससे पहले कि प्रतिस्पर्धा इन निर्णयों को बाहरी रूप से मजबूर कर दे। Azalea की प्रतिस्पर्धात्मक बढ़त फैक्ट्री को समाप्त करने में नहीं है; यह इस बात में है कि उसने उस फैक्ट्री को एक ऐसे स्थान पर रखा है जहां कोई प्रतियोगी उसे आउटसोर्सिंग या फिर से प्रकाशित नहीं कर सकता: रोगी के भीतर। उस खाई की स्थायीता संपूर्ण प्रणाली के तत्वों, भुगतान करने वालों, अस्पतालों और नियामक अधिकारियों की धारणा पर निर्भर करती है कि उत्पन्न मूल्य को उस प्रकार से साझा किया जाता है जो उन्हें प्लेटफार्मा के साथ बनाए रखता है। एक ऐसा पारिस्थितिकी तंत्र जिससे पेटेंट धारक लागत और सूची मूल्य के बीच के अंतर को पूरी तरह से कैप्चर करता है, वह उस राजनीतिक और नियामक दबाव को उत्पन्न करता है जिसने ऐतिहासिक रूप से फार्मास्यूटिकल उद्योग की मजबूत पहलुओं को कमजोर किया है।

FAQs

प्रश्न 1: CAR-T चिकित्सा क्या है?
CAR-T चिकित्सा एक जीन चिकित्सा है जिसका उपयोग विशेष रूप से रक्त कैंसर के उपचार के लिए किया जाता है, जिसमें रोगी के खुद के टी-लिम्फोसाइट्स को संशोधित किया जाता है।

प्रश्न 2: Azalea Therapeutics का नवीनतम शोध क्या है?
Azalea ने प्रयोगशाला के बाहर से कोशिकाओं को निकालने की आवश्यकता के बिना, मरीज के शरीर में CAR-T कोशिकाओं के उत्पादन पर शोध किया है।

प्रश्न 3: क्या यह विधि लागत प्रभावी है?
हाँ, यह विधि संभावित रूप से निर्माण लागत को कम कर सकती है और उपचार की उपलब्धता को बढ़ा सकती है।

प्रश्न 4: क्यों यह अध्ययन महत्वपूर्ण है?
यह अध्ययन स्वास्थ्य देखभाल प्रणाली के भीतर लागत-प्रभावशीलता और अधिकांश रोगियों के लिए पहुंच बढ़ाने की संभावना को दर्शाता है।

प्रश्न 5: क्या यह विधि भविष्य में आम हो सकती है?
यदि नैदानिक परीक्षण सफल होते हैं, तो यह विधि सामान्य उपयोग में आ सकती है, जिससे व्यापक लाभ मिल सकता है।